针对凶险的家族性高胆固醇血症，NEJM最近公布了基因编辑降脂疗法的最新数据。全球数十亿血脂异常患者，未来或将告别终身服药，迎来“单次治疗时代”。
撰文 | 燕小六
责编 | 凌 骏
降血脂，正在逐步进入“单次治疗时代”。
5月25日，《新英格兰医学杂志》发布“终身降脂”疗法VERVE-102的I期临床数据，仅单次静脉输注，就有效改善了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，最大降幅达62%，疗效持续至少18个月。
VERVE-102是一种基因编辑疗法，由于它能够直接关闭引起高脂血症的关键基因，理论上能实现“一针管终身”的降脂效果。
有专家评论称，这意味着基因工程疗法，在治疗慢性疾病中迈出了临床应用的重要一步，具有医学史意义。
英国伦敦大学学院心脏病学教授Riyaz S.Patel分析道，临床上，有一部分患者尝试了一切方法，血脂仍不达标，罹患心血管疾病的风险极高。而新疗法或从基因层面，为患者提供终生保护，将极大改变降血脂的基本逻辑。
LDL-C最大降幅超60%
相关统计数据显示，目前，我国的心血管病人数达到3.3亿，每年约458万人死于心血管病，占全民死因构成的40%以上。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括脑卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。
而ASCVD发病的重要风险因素，是以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为主的高脂血症。作为最常见的体检指标之一，研究表明，LDL-C升高会大大增加心梗、卒中甚至猝死发生的风险。
VERVE-102则属于“新一代基因编辑技术”——碱基编辑疗法。
它能有效“关闭”体内一种名为PCSK9的基因。这种基因的过度活跃，会促进LDL受体降解，减少肝脏对LDL-C的清除，是造成高血脂的元凶之一。
根据此次发布在《新英格兰医学杂志》的临床研究，试验共招募了35名18至70岁的患者。
他们均被诊断为杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发冠状动脉疾病。其中有71%的患者，已尝试过联合大剂量他汀和其他口服降脂药治疗，但LDL-C仍居高不下。
而研究结果显示，使用不同剂量的VERVE-102治疗后，患者的LDL-C平均降低9%至62%。在最高剂量组，LDL-C水平更是从治疗前的128mg/dl，降至51mg/dl，绝对降幅达77mg/dl。
研究人员还评估了治疗后的长期疗效。结果表明，在长达18个月的随访追踪中，受试者的降脂效果平稳。
安全性方面，VERVE-102在各剂量水平下表现良好，患者耐受性良好，未出现治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性。35名受试者均完成给药，无人中途退出。
永久关闭“问题基因”
VERVE-102能取得如此成绩，和其作用机制有关。
早在20多年前，科学家们就发现了PCSK9基因的存在。它曾经是一个“好基因”，在食物匮乏的年代，能通过升高胆固醇，帮助人类祖先储存能量。
而随着近代生活条件改善，胆固醇逐渐变为一种负担。越来越多研究开始发现，那些先天存在PCSK9功能缺失的人，胆固醇能长期处于极低水平，不仅无害，反而对心血管有保护作用。
以此为思路，PCSK9抑制剂在过去十余年间相继问世，包括每两周或每月注射一次的单克隆抗体、每半年注射一次的小核酸类药物，都能显著改善LDL-C，降幅均在50%左右。
但这些PCSK9抑制剂存在共性问题。它们只是持续阻断PCSK9蛋白功能，一旦停药，“坏蛋白”重新产生，LDL-C也随之反弹。
VERVE-102走的是另一条路：从基因层面永久关闭PCSK9基因表达。简单理解，过去药物主要是“压制”PCSK9，而VERVE-102是“让它消失”。
前述NEJM研究显示，各剂量组从用药第28天开始，均观察到PCSK9下降。最高剂量组较基线的平均下降幅度达88%。在长达18个月的随访中，PCSK9降幅得到维持。
《新英格兰医学杂志》中文官方公众号“NEJM医学前沿”指出，从药效强度看，在1.0mg/kg（高剂量组）的VERVE-102剂量队列中，LDL-C平均降幅已接近长期PCSK9抑制剂疗效。
“维持超过50%的LDL-C降低，并具有良好安全性，是这类治疗希望达到的重要门槛。VERVE-102最高剂量，目前跨过了这一门槛。”文章指出。
有专家分析称，如果未来进入临床，VERVE-102可能会优先用于极高危患者。比如已经确诊动脉粥样硬化性心血管疾病，在传统药物最大耐受剂量下LDL-C仍无法达标，或难以长期坚持治疗的患者。
对中国患者意义重大
对于我国的家族性高胆固醇血症（FH）患者而言，VERVE-102的研究进展，是格外值得关注的消息。相关统计数据显示，中国成人（35-75岁）FH的总体患病率约为0.13%，患病人数接近800万。
因为天生携带变异基因，FH患者自出生起，就暴露于高LDL-C水平（通常＞4.9mmol/L）。一部分人在最大耐受剂量口服降脂治疗下仍无法达标，首次心血管事件往往发生在青壮年时期。
此外，还有大量患者对自己的遗传风险一无所知，确诊时很可能已经错过了早期干预窗口。再加上因为“终身服药”造成的依从性较低，这些患者都急需更便捷、疗效更显著的治疗方案。
有分析指出，最先受益于一次性基因编辑疗法的，是年轻的HeFH患者或早发冠心病患者。他们体内的高LDL-C的暴露已累计数十年，未来几十年的心血管事件风险远高于常人，迫切需要从根源上降低LDL-C水平的治疗。
而相比于年轻患者“预防早发心梗”的巨大获益，老年患者由于预期寿命短等原因，绝对“获益风险比”空间较小，或更合适维持原有的治疗方案。
当然，尽管VERVE-102初步疗效数据优异，但距离真正落地，还有相当长的路要走。
此次研究的样本量较小、随访时间有限，同时缺乏治疗后患者的心血管事件结局数据。《新英格兰医学杂志》指出，本研究受试者不能完全代表真实世界中更复杂的人群，尤其是合并症更多、病情更复杂，或正在接受多种药物治疗的患者。
另一方面，体内基因编辑是不可逆操作，包括脱靶、潜在免疫反应、肝脏安全性等安全性问题，都需要长期随访检验，这也是所有后续研究必须回答的问题。
据了解，目前，美国FDA已授予VERVE-102快速通道认证，以降低高脂血症和高终生心血管风险参与者的LDL-C。研发企业称，计划在今年年底前启动VERVE-102的Ⅱ期临床研究。
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：赵 静
责编：凌 骏
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